研究者はこれを一方向の因果関係ではなく悪循環と表現しています。循環が一周するたびに、次の循環が起こりやすくなります。各段階で何が起こるか見てみましょう。

1. インスリン濃度が上がります。細胞の反応が鈍くなるため、同じ量の糖を取り込ませようと膵臓はより多くのインスリンを分泌します。インスリンは体内で脂肪の蓄積を促す主な信号でもあるため、増えるほど脂肪も蓄積しやすくなります。
   
2. 腹部に脂肪が蓄積します。余分なエネルギーは、臓器の周りにある内臓脂肪を含む脂肪組織に蓄えられます。ここでは蓄積する場所が重要です。内臓脂肪から流れ出る血液は門脈に入り、代謝産物を肝臓へ直接運びます。
   
3. 脂肪細胞が大きくなります。既存の脂肪細胞は数が増えるのではなく膨らみ、負荷がかかります。大きくなり負荷のかかった脂肪細胞は、健康な脂肪細胞とは異なる働きをします。
   
4. 炎症性の信号が生じます。負荷のかかった脂肪組織には免疫細胞が集まり、アディポカインや炎症性サイトカインが放出されます。これらの物質は筋肉や肝臓の細胞におけるインスリンの信号伝達を妨げます。
   
5. 脂肪分解が増加します。通常、インスリンは脂肪の分解を抑えますが、インスリンに反応しにくい脂肪細胞は遊離脂肪酸をより多く放出します。その脂肪酸が肝臓や筋肉に蓄積し、インスリンの働きをさらに弱めます。
   
6. インスリン感受性が低下します。細胞は第1段階よりさらに反応しにくくなります。こうして悪循環が一周し、さらに進んだ状態から再び始まります。

この研究で中心となるのは、脂肪の量だけでなく、その分布の役割です。Endocrine Reviewsに掲載された、ヒトの組織や細胞内の異なる脂質貯蔵部位を調べたレビューでは、脂質がどこに蓄積し、どれほど肝臓や筋肉に流れ込むかが、個人間のインスリン感受性の違いを最もよく説明すると結論づけています（Hockingら、2013年）。肥満に伴うインスリン抵抗性の仕組みを広く検討した別のレビューも、脂肪組織の炎症の役割について同様の結論に達しています（Hardyら、2012年）。

肝臓もただ影響を受けるだけではありません。Columbia University Irving Medical Centerの研究者は、肝臓がDPP4という酵素を放出し、これが血流に乗って腹部脂肪に到達して炎症性細胞の活性化を助け、インスリン抵抗性を悪化させることを発見しました（Columbia University Irving Medical Center、Nature掲載、2018年）。つまり、腹部脂肪と肝臓の相互作用は双方向に働くのです。